RUDN Journal of Agronomy and Animal IndustriesRUDN Journal of Agronomy and Animal IndustriesВестник Российского университета дружбы народов. Серия: Агрономия и животноводство2312-797X2312-7988Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba1999910.22363/2312-797X-2024-19-1-165-175AYIMKCVeterinary scienceВетеринарияResearch ArticleThe role of Wnt and Shh signaling systems in noggin-induced tumorigenesisРоль сигнальных систем Wnt и Shh в ноггин-индуцированном туморогенезеhttps://orcid.org/0000-0002-7826-55062645-6478MardaryevAndrei N.МардарьевАндрей Николаевич

PhD, Associate Professor, Centre for Sckin Sciences

кандидат наук, доцент, Центр по изучению кожи

A.Mardaryev@bradford.ac.ukhttps://orcid.org/0009-0006-3723-26168791-1497MardaryevNikita S.МардарьевНикита Сергеевич

student

студент

nikitamardarjev@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7863-72455663-0732MardaryevaNataliya V.МардарьеваНаталия Валерьевна

Candidate of Biological Sciences, Associate Professor, Head of the Department of Biotechnology and Processing of Agricultural Products

кандидат биологических наук, доцент, заведующий кафедрой биотехнологий и переработки сельскохозяйственной продукции

volga480@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7575-62974486-9698SchiptsovaNadezda V.ЩипцоваНадежда Варсонофьевна

Candidate of Biological Sciences, Associate Professor

кандидат биологических наук, доцент

shipnavars@mail.ruUniversity of BradfordУниверситет БрэдфордаKazan State Medical UniversityКазанский государственный медицинский университетChuvash State Agrarian UniversityЧувашский государственный аграрный университет15032024191Factors of sustainable animal productivity: from genomics to therapyФакторы устойчивой продуктивности животных: от геномики до терапии16517513042024Copyright ©; 2024, Mardaryev A.N., Mardaryev N.S., Mardaryeva N.V., Schiptsova N.V.Copyright ©; 2024, Мардарьев А.Н., Мардарьев Н.С., Мардарьева Н.В., Щипцова Н.В.2024Mardaryev A.N., Mardaryev N.S., Mardaryeva N.V., Schiptsova N.V.Мардарьев А.Н., Мардарьев Н.С., Мардарьева Н.В., Щипцова Н.В.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://agrojournal.rudn.ru/agronomy/article/view/19999

The cross-interaction between BMP, Wnt and Shh signalling pathways in developing epithelial skin tumours remains poorly understood. To study the role of Wnt and Shh signalling pathways in tumour development upon BMP inhibition, we utilized a transgenic mouse model, overexpressing BMP antagonist noggin in the skin epithelium and leading to the development of hair follicle-derived tumours shortly after birth. Comparative gene and protein expression analyses revealed up-regulation of Wnt and Shh signalling systems in the skin of transgenic mice at various stages of follicular tumour development. Furthermore, recombinant BMP-4 suppresses the expression of Shh in the culture of tumor cells, while pharmacological inhibitors of Wnt and Shh significantly slow down the formation and development of tumors in noggin-expressing transgenic mice. These results enhance our knowledge about the role of growth factors in carcinogenesis and may lead to finding new targets for specific therapies for oncological diseases.

Взаимодействие между сигнальными путями BMP, Wnt и Shh при развитии эпителиальных опухолей кожи остается малоисследованным. Для изучения роли Wnt и Shh в развитии опухолей кожи мы использовали трансгенную мышиную модель, экспрессирующую ноггин (антагонист BMP) в эпителии кожи и приводящую к развитию опухолей волосяных фолликулов. Сравнительный анализ экспрессии генов и белков показал повышение активности сигнальных систем Wnt и Shh в коже трансгенных мышей на различных стадиях развития фолликулярных опухолей. Кроме того, рекомбинантный BMP-4 подавляет экспрессию Shh в культуре опухолевых клеток, в то время как фармакологические ингибиторы Wnt и Shh значительно замедляют формирование и развитие опухолей у трансгенных мышей, экспрессирующих ноггин. Эти результаты расширяют наши знания о роли факторов роста в канцерогенезе и могут привести к нахождению новых мишеней для специфических терапий онкологических заболеваний.

signaling pathways of BMPnoggintumorsskintransgenic miceсигнальные пути BMPноггинопухоликожатрансгенные мышиCarreira ACO, Zambuzzi WF, Rossi MC, Astorino Filho R, Sogayar MC, Granjeiro JM. Bone morphogenetic proteins: promising molecules for bone healing, bioengineering, and regenerative medicine. Vitamins & Hormones. 2015;99:293–322. doi: 10.1016/bs.vh.2015.06.002Zhou XP, Woodford-­Richens K, Lehtonen R, Kurose K, Aldred M, Hampel H, et al. Germline mutations in BMPR1A/ALK3 cause a subset of cases of juvenile polyposis syndrome and of Cowden and Bannayan-­Riley-­Ruvalcaba syndromes. Am J Hum Genet. 2001;69:704–711.Sun L. Tumor-suppressive and promoting function of transforming growth factor beta. Frontiers in Bioscience. 2004;9:1925–1935.Hsu MY, Rovinsky S, Penmatcha S, Herlyn M, Muirhead D. Bone morphogenetic proteins in melanoma: angel or devil? Cancer and Metastasis Reviews. 2005;24:251–263. doi: 10.1007/s10555‑005‑1575‑yFuchs E. Scratching the surface of skin development. Nature. 2007;445:834–842. doi: 10.1038/nature05659Gat U, DasGupta R, Degenstein L, Fuchs E. De Novo hair follicle morphogenesis and hair tumors in mice expressing a truncated beta-catenin in skin. Cell. 1998;95(5):605–614. doi: 10.1016/S0092‑8674(00)81631‑1Grachtchouk M, Mo R, Yu S, Zhang X, Sasaki H, Hui C, et al. Basal cell carcinomas in mice over expressing Gli2 in skin. Nature Genetics. 2000;24:216–217. doi: 10.1038/73417Hutchin ME, Kariapper MST, Grachtchouk M, Wang A, Wei L, Cummings D, et al. Sustained Hedgehog signaling is required for basal cell carcinoma proliferation and survival: conditional skin tumorigenesis recapitulates the hair growth cycle. Genes Dev. 2005;19:214–223. doi: 10.1101/gad.1258705Niemann C, Owens DM, Hulsken J, Birchmeier W, Watt FM. Expression of ΔNLef1 in mouse epidermis results in differentiation of hair follicles into squamous epidermal cysts and formation of skin tumors. Development. 2003;129(1):95–109. doi: 10.1242/dev.129.1.95Oro AE, Higgins KM, Hu Z, Bonifas JM, Epstein EHJ, Scott MP. Basal cell carcinomas in mice overexpressing sonic hedgehog. Science. 1997;276:817–821. doi: 10.1126/science.276.5313.817Yang Z, Ellis T, Markant S, Read T, Kessler J, Bourboulas M, et al. Medulloblastoma can be initiated by deletion of Patched in lineage-­restricted progenitors or stem cells. Cancer Cell. 2008;14:135–145. doi: 10.1016/j.ccr.2008.07.003Mardaryev AN, Mardaryeva NV. The role of cbx4 in regulation of wound healing in mice. In: Scientific-­educational environment as a basis for the development of agroindustrial complex social infrastructure of the village: conference proceedings. Cheboksary; 2016. p.305–310.Мардарьев А.Н., Мардарьева Н.В. Роль cbx4 в заживлении кожных ран у мышей // Научно-­образовательная среда как основа развития агропромышленного комплекса и социальной инфраструктуры села. Чебоксары, 2016. С. 305–310.Mardaryev AN, Mardaryeva NV, Larionov GА. The role of Cbx7 in regulation of keratinocyte migration during wound healing in mice. Vestnik Chuvash SAU. 2017;(3):56–62.Мардарьев А.Н., Мардарьева Н.В., Ларионов Г.А. Роль Cбx7 в регуляции миграции кератиноцитов при заживлении кожных ран у мышей // Вестник Чувашской государственной сельскохозяйственной академии. 2017. № 3. С. 56–62.Mardaryev AN, Mardaryeva NV. Polycomb protein Cbx7 controls proliferation of keratinocytes in mouse skin. In: Biologization of agriculture — the basis of reproduction of soil fertility: conference proceedings. Cheboksary; 2018. p.171–178.Мардарьев А.Н., Мардарьева Н.В. Контроль поликомбного белка Cbx7 в пролиферации кератиноцитов в мышиной коже // Биологизация земледелия – ­основа воспроизводства плодородия почвы. Чебоксары, 2018. С. 171–178.Mardaryev AN, Mardaryeva NV, Larionov GA, Gordova VS. Dynamics of Cbx7 Expression in the Epidermis after Wounding of the Skin. Russian journal of physiology. 2019;105(4):456–464. doi: 10.1134/S0869813919040034Мардарьев А.Н., Мардарьева Н.В., Ларионов Г.А., Гордова В.С. Роль белка Cbx7 в процессах регенерации поврежденного эпидермиса // Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченова. 2019. Т. 105. № 4. С. 456–464. doi: 10.1134/S0869813919040034Mardaryev AN, Mardaryeva NV, Larionov GA. BMP of signaling path in the development of skin tumors. Vestnik of Ulyanovsk state agricultural academy. 2019;(1):57–61. doi: 10.18286/1816‑4501‑2019‑1‑57‑61Мардарьев А.Н., Мардарьева Н.В., Ларионов Г.А. Сигнальный путь BMP в развитии опухолей кожи // Вестник Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии. 2019. № 1 (45). С. 57–61. doi: 10.18286/1816‑4501‑2019‑1‑57‑61Mardaryev AN, Mardaryeva NV. The identification of molecular mechanisms of involvement of BMP in the development of skin tumors. In: Scientific educational and applied aspects of production and processing of agricultural products: conference proceedings. Cheboksary; 2018. p.313–320.Мардарьев А.Н., Мардарьева Н.В. Выявление молекулярных механизмов вовлечения сигнального пути BMP в развитии опухолей кожи // Научно-­образовательные и прикладные аспекты производства и переработки сельскохозяйственной продукции. Чебоксары, 2018. С. 313–320.Sharov AA, Sharova TY, Mardaryev AN, Tommasi di Vignano A, Atoyan R, et al. Bone morphogenetic protein signaling regulates the size of hair follicles and modulates the expression of cell cycle-­associated genes. PNAS. 2006;103(48):18166–18171. doi: 10.1073/pnas.060889910Tucker AS, Headon DJ, Courtney JM, Overbeek P, Sharpe PT. The activation level of the TNF family receptor, Edar, determines cusp number and tooth number during tooth development. Dev Biol. 2004;268:185–194. doi: 10.1016/j.ydbio.2003.12.019Van Mater D, Kolligs F, Dlugosz A, Fearon E. Transient activation of beta-catenin signaling in cutaneous keratinocytes is sufficient to trigger the active growth phase of the hair cycle in mice. Genes Dev. 2003;17:1219–1224. doi: 10.1101/gad.1076103.Katoh M. Networking of WNT, FGF, Notch, BMP, and Hedgehog signaling pathways during carcinogenesis. Stem Cell Rev. 2007;3:30–38. doi: 10.1007/s12015‑007‑0006‑6Athar M, Tang X, Lee JL, Kopelovich L, Kim AL. Hedgehog signaling in skin development and cancer. Exp Dermatol. 2006;15(9):667–677. doi: 10.1111/j.1600‑0625.2006.00473.x