Efficacy of COP-based protocol used with raltegravir in treatment of cats with mediastinal lymphoma and progressive viral leukemia

Full Text

Введение

Лимфома средостения является одним из самых распространенных онкологических заболеваний, приводящих к гибели мелких домашних животных [1]. При этом осложнения, вызванные вирусной лейкемией кошек (ЛК), увеличивают вероятность возникновения лимфомы приблизительно в 60 раз, и средостенная лимфома является наиболее часто диагностируемым видом ВЛК-ассоциированных лимфом [2]. Следует отметить, что клинические признаки, ассоциированные со средостенной лимфомой, отражают респираторный дистресс, связанный с наличием плеврального выпота в грудной полости, и, как следствие, могут приводить к гибели животного [3].

В ветеринарной литературе описано несколько химиотерапевтических протоколов, используемых для лечения лимфомы у кошек [4]. При этом как уровень клинического ответа, так и продолжительность жизни кошек, больных лимфомой, не имели значимых отличий при использовании протокола COP (циклофосфамид, винкристин и преднизолон) и Висконсин — Мэдисон протокола (аспарагиназа, преднизолон, циклофосфамид, доксорубицин) [5]. Побочные эффекты, ассоциированные с химиотерапевтическим лечением, развиваются через 24…48 ч после начала терапии, а также через 2…14 дней в случае отложенного действия препаратов [6].

Прогрессивная форма вирусной ЛК — причина развития таких сопутствующих патологий, как нарушение гемопоэза, возникновение онкологических заболеваний и развитие иммуносупрессивных состояний [7]. В связи с риском развития данных патологий инфицированным кошкам все чаще назначают ралтегравир («Исентресс», MSD, США). Ралтегравир является ингибитором фермента интегразы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), влияет на встраивание вируса в геном клетки-­хозяина и обладает схожим действием на интегразу вируса лейкемии кошек (ВЛК) [8]. Вместе с этим имеются исследования, доказывающие эффективность ралтегравира при снижении уровня вирусной нагрузки ВЛК, что в свою очередь влияет на течение вирусной ЛК и клинические признаки, ассоциированные с заболеванием [9].

Таким образом, исследование проведено с целью изучения уровня клинического ответа ВЛК-положительных кошек с прогрессивной инфекцией, больных средостенной лимфомой и принимавших ралтегравир при протоколе COP, а также изучения побочных эффектов и продолжительности жизни исследуемых животных.

Материалы и методы исследования

В исследование включили 5 ВЛК-положительных кошек с прогрессивной инфекцией, наблюдавшихся в одной из частных ветеринарных клиник г. Москвы в период с июня 2022 г. по июнь 2023 г. Задокументированы следующие критерии исследования: пол; возраст; порода; репродуктивный статус; уровень клинического ответа на химиотерапевтическое лечение; побочные эффекты, связанные с проведенной химиотерапией; продолжительность жизни (в днях) с учетом проведенной химиотерапии.

Прогрессивная форма течения вирусной ЛК была подтверждена с помощью положительных результатов исследований полимеразной цепной реакцией (ПЦР) и иммуноферментным анализом (ИФА), проведенных дважды с интервалом 3 месяца. В связи с прогрессивной инфекцией все кошки получали ралтегравир п/о 20 мг/кг каждые 12 ч. Контроль вирусной ЛК, а именно анемии и иммуносупрессии, у всех животных был удовлетворительным.

Средостенная лимфома у исследуемых кошек была подтверждена с специфической клинической картиной, характеризовавшейся гидротораксом и респираторным дистрессом, а также с помощью специфической диагностики — рентген-­исследования грудной клетки, цитологического исследования выпотной жидкости и компьютерной томографии (КТ) грудной клетки с введением контрастного вещества и биопсии патологического материала с дальнейшим его гистологическим исследованием [10]. В связи с окончательным диагнозом «средостенная лимфома» все кошки получали химиотерапевтическое лечение по протоколу COP: циклофосфамид («Эндоксан», Baxter, США) 250 мг/м² в/в, винкристин («Винкристин-­Тева», Teva, Израиль) 0.5 мг/м² в/в, преднизолон («Преднизолон Эльфа», Elfa, Россия) 20…40 мг/м² п/о [11]. Четырем исследуемым животным (80 %) было проведено 5 курсов протокола COP и одной кошке (20 %) — 3 курса.

Результаты исследования и обсуждение

Лимфома до сих пор представляет большую проблему для ветеринарной медицины по всему миру. Так, ее диагностика часто затруднена, а возможности терапии ограничены. Тем не менее, химиотерапевтический протокол COP — один из наиболее перспективных протоколов терапии лимфомы, особенно для кошек, больных вирусной ЛК [5].

Ретроспективный анализ химиотерапевтического протокола COP, который получали ВЛК-положительные кошки с прогрессивной инфекцией, принимавшие ралтегравир в качестве препарата, контролировавшего вирусную нагрузку ВЛК, продемонстрировал следующие результаты.

Исследование включало 5 ВЛК-положительных кошек (табл. 1), при этом все животные (100 %) были кастрированы, три кошки (60 %) были самцами и две (40 %) — самками. Средний возраст диагностики средостенной лимфомы составлял 719,2 дня (минимальный возраст — 775 дней, максимальный — 1364 дня). У всех кошек (100 %) лимфома диагностирована только в средостении, другие локализации, а также отдаленные очаги метастазирования не обнаружены.

Таблица 1. Характеристика ВЛК-положительных кошек, включенных в исследование

Кошка №	Пол	Статус интактности	Порода
1	♂	Кастрированный	Бурманская
2	♂	Кастрированный	Метис
3	♂	Кастрированный	Метис
4	♀	Кастрированная	Мейн-кун
5	♀	Кастрированная	Метис

Все исследуемые кошки после постановки окончательного диагноза «средостенная лимфома» были направлены на химиотерапевтическое лечение. Ввиду описанной эффективности и доступности препаратов лечащие врачи выбрали протокол COP [5]. Данные, характеризующие химиотерапевтическое лечение при средостенной лимфоме и вирусной ЛК, приведены в табл. 2.

Таблица 2. Характеристика химиотерапевтического лечения у ВЛК-положительных кошек, больных средостенной лимфомой

Кошка №	Возраст диагностики, дни	Продолжительность жизни, дни	Вид лимфомы	Количество курсов х/т	Клинический ответ
1	403	775	Средостенная	5	Частично
2	930	1209	Средостенная	5	Частично
3	248	1116	Средостенная	5	Ремиссия
4	713	992	Средостенная	5	Ремиссия
5	1302	1364	Средостенная	3	Отсутствие

Уровень клинического ответа на проводимую химиотерапию составил 80 %, при этом лишь у 20 % исследуемых кошек ответа на химиотерапевтическое лечение не наблюдалось, а к концу исследования была зарегистрирована смерть одной кошки. У остальных кошек наблюдали как полную ремиссию, так и частичную. При этом средняя продолжительность жизни ВЛК-положительных кошек (372 дня) оказалась выше, чем в предыдущих исследованиях [3]. Вероятно, прием исследуемыми кошками ралтегравира — ингибитора интегразы ВИЧ и ВЛК — являлся одним из факторов, положительно влиявших на данный параметр. Так, доказанное снижение вирусной нагрузки при вирусной ЛК при приеме ралтегравира влияет на частоту возникновения осложнений, связанных с прогрессивной инфекцией [12]. Кроме того, данный препарат хорошо переносится кошками и не связан с возникновением каких‑либо жизнеугрожающих побочных эффектов, кроме преходящей анорексии [12].

Исследования показали, что несмотря на высокий уровень клинического ответа, у всех исследуемых животных было описано несколько побочных эффектов: анорексия, нейтро- и тромбоцитопения, анемия, азотемия и рвота. Характеристика побочных эффектов, ассоциированных с химиотерапевтическим лечением, приведена в табл. 3.

Таблица 3. Побочные эффекты, связанные с химиотерапевтическим лечением

Кошка №	Побочные эффекты
	Анорексия	Анемия	Тромбоцитопения	Нейтропения	Азотемия	Рвота
1		+	+	+
2	+		+	+
3	+	+	+	+		+
4		+	+	+
5	+		+		+	+

Тромбоцитопению обнаружили у 100 % ВЛК-положительных кошек, проходивших химиотерапевтическое лечение по протоколу СOP. Стоит отметить, что тромбоцитопения у всех кошек не влияла на качество жизни животных и не была связана с возникновением спонтанных кровотечений ни у одного животного. Вероятно, истинная инцидентность тромбоцитопении при проведении химиотерапевтического лечения могла быть гораздо ниже, поскольку не для всех исследуемых кошек проводили ручной подсчет количества тромбоцитов, а агрегация тромбоцитов при использовании антикоагулянта К₃ЭДТА могла ложно завысить инцидентность тромбоцитопении у ВЛК-положительных кошек, проходящих химиотерапевтическое лечение. Вместе с этим, нейтропения стала одним из частых побочных эффектов (80 %), связанных с проведением химиотерапевтического лечения. Тем не менее данное явление у многих кошек протекало в легкой форме и требовало коррекции путем введения человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора («Нейпомакс», PHS Фармстандарт, Россия) в случае, если уровень лейкоцитов опускался ниже уровня 2 · 10⁹/л [13]. Отмеченная у животных анорексия (60 %) была предсказуемым побочным эффектом химиотерапевтического протокола СOP, которую корректировали путем перорального введения стимулирующих аппетит препаратов, например, тетрациклического антидепрессанта миртазапина («Миртазапин Канон», Канонфарма, Россия) [14]. Кроме того, можно предположить, что анемия и азотемия, зарегистрированные у нескольких кошек (60 %), также негативно влияли на частоту возникновения анорексии у ВЛК-положительных кошек. Анемия при этом носила нерегенераторный характер и подвергалась медикаментозной коррекции (прием препаратов из группы поэтинов и гемотрансфузия) в случае ее жизнеугрожающих значений (гематокрит менее 15 %) [15]. Азотемия по классификации IRIS III обнаружена у одной кошки (20 %), что не позволило лечащему врачу провести полный цикл курсов химиотерапии и вместе с отсутствием клинического ответа на проведенное лечение стало причиной гибели животного.

Стоит отметить, что лишь у 40 % кошек диагностировали рвоту, при этом у одной кошки она могла быть связана с азотемией и являться следствием интоксикации ввиду уремии.

Заключение

Таким образом, химиотерапевтический протокол COP в целом был перенесен ВЛК-положительными кошками, больными средостенной лимфомой, удовлетворительно, а уровень клинического ответа на него был сравним с показателями неинфицированных кошек, продемонстрированными в ранее опубликованных исследованиях. Побочные эффекты, связанные с проведенным химиотерапевтическим лечением, были предсказуемы и управляемы, что позволило завершить лечение у 80 % животных в исследовании. Кроме того, продолжительность жизни ВЛК-положительных кошек со средостенной лимфомой была выше, чем в предыдущих исследованиях. Данное явлением может быть связано с приемом инфицированными кошками ралтегравира, снижающего вирусную нагрузку при вирусной ЛК и, таким образом, улучшающего прогноз для больных животных. Исходя из этого, ралтегравир необходимо назначать всем ВЛК-положительных кошкам с прогрессивной формой как до возникновения коморбидных состояний, так и после. При этом, требуется больше исследований, посвященных терапии прогрессивной формы вирусной ЛК и ассоциированных с ней заболеваний, для улучшения качества жизни инфицированных кошек.

About the authors

Anna P. Zenchenkova

Veterinary Center ‘Lebedi’

Email: a.zenchenkova@vetlebedi.ru
ORCID iD: 0000-0002-8605-5103

veterinary infectious disease specialist

4/2 Olimpiiskaya derevnya st., Moscow, 119602, Russian Federation

Yury A. Vatnikov

RUDN University

Author for correspondence.
Email: vatnikov-yua@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0003-3820-0086

Doctor of Veterinary Sciences, Professor, Director of the Department of Veterinary Medicine

8 Miklukho-Maklaya st. Moscow, 117198, Russian Federation;

References